La teoria prevalent sobre les causes de l'Alzheimer indica que estan relacionades amb l'acumulació anòmala de dues proteïnes, beta-amilode (Aβ) i tau, en els teixits neuronals, però encara hi ha moltes incògnites sobre els processos que desencadenen aquesta malaltia neurodegenerativa. Fins ara, la majoria d'estudis científics han analitzat l'efecte d'una d'aquestes proteïnes, la beta-amilode, sobre la dinàmica neuronal, però sense arribar a aprofundir en la seva complexa interacció amb tau en els pacients amb Alzheimer.

En aquest sentit, una recent investigació neurocientífica, amb la participació de la UdG i la UPF, aporta novetats rellevants sobre la dinàmica i interacció complexa d'aquestes dues proteïnes en el cervell de les persones amb Alzheimer. Els seus resultats obren el camí perquè futures recerques puguin dissenyar nous biomarcadors, que permetin millorar els seus processos de diagnòstic i teràpies per al seu tractament.

Els resultats d'aquesta recerca s'exposen en un article publicat recentment a la revista Alzheimer's Research&Therapy. L'autor principal de l'article, Gustavo Patow, està vinculat als grups de recerca Visualització, Realitat Virtual i Interacció Gràfica (ViRVIG) de la Universitat de Girona (UdG) i Neurociència Computacional, del Center of Brain and Cognition (CBC) de la Universitat Pompeu Fabra (UPF). També és coautor de l'article el director del grup de Neurociència Computacional del CBC, Gustavo Deco (ICREA). Els altres  coautors de l'article, Leon Stefanovski, Petra Ritter i Xenia Koveleva, estan vinculats a diverses universitats i centres mèdics i de recerca d'Alemanya.

Gustavo Patow (ViRVIG-UdG i CBC-UPF) assegura que “l'Alzheimer és una malaltia neurodegenerativa que progressivament va degradant el cervell fins a destruir el seu normal funcionament. Els mètodes de la neurociència computacional, en particular els models basats en simulació, permeten estudiar l'evolució d'aquesta malaltia amb formes que no es poden aplicar a pacients reals”. L'investigador aclareix que aquestes simulacions “in-silico” permeten formular i testar hipòtesis i que proveeixen d'informació i, de vegades, de nous coneixements sobre la malaltia: “Hem pogut determinar la importància relativa de les dues proteïnes, que es creu que són la causa de l'Alzheimer, al llarg de l'evolució de la malaltia, cosa que permet alhora generar informació valuosa que permet ajudar en el seu diagnòstic, ja que l'estudi ens proveeix d'informació precisa sobre l'estat del pacient a partir dels seus escàners funcionals, els anomenats ‘biomarcadors’”.

Gustavo Deco (CBC-UPF i ICREA) afegeix que ”les eines matemàtiques i computacionals, profundament arrelades en el coneixement mèdic i biològic que tenim de l’Alzheimer, obren noves portes per a l'estudi de l'evolució de la malaltia i, sobretot, per a l'anàlisi de possibles estratègies per combatre els seus efectes i, amb sort, frenar el seu avenç. El nostre grup està treballant intensament en aquesta mena de models predictius que permetin acostar-nos a aquest ideal, amb l'objectiu últim de combatre aquesta terrible malaltia. Els resultats d'aquest treball representen un prometedor primer pas en aquesta direcció.”

L'estudi revela com les proteïnes relacionades amb la malaltia alteren l'equilibri d'excitació/inhibició neuronal dels pacients amb Alzheimer amb avançades eines matemàtiques i computacionals

En aquest estudi s'han utilitzat tècniques de modelatge de tot el cervell que permeten comprendre els mecanismes subjacents a la dinàmica global de les diferents regions del cervell en els seus diferents estats (en repòs, fent tasques cognitives…), tant en persones sanes com amb la malaltia, a partir d'eines i operacions matemàtiques. A partir d'aquestes tècniques, s'ha estudiat l'impacte de la concentració de totes dues proteïnes (beta-amiloide i tau) sobre les dinàmica de comportament de diferents regions cerebrals de les persones amb Alzheimer. S'ha pogut discernir l'impacte de cada proteïna de forma aïllada i en combinació amb l'altra i avaluar el pes relatiu de cadascuna d'elles en les anomalies del funcionament de l'activitat cerebral de les persones amb la malaltia.

L'estudi ha conclòs que, en les primeres etapes de la malaltia de l'Alzheimer, el major impacte de la malaltia es produeix per una major acumulació de la proteïna beta-amiloide. En canvi, en la seva fase més avançada, aquest impacte es pot atribuir a una major concentració de la proteïna tau. Totes dues proteïnes produeixen una alteració de l'equilibri entre l'estat d'excitació i inhibició de les neurones, la qual cosa contribueix a la deterioració cognitiva de les persones amb la malaltia.

En recerques prèvies sobre la malaltia, ja s'havia detectat que les persones amb Alzheimer pateixen una alteració dels nivells d'equilibri de l'excitació i inhibició neuronal. Especialment en les primeres etapes de la malaltia, es produeix una hiperexcitabilitat neuronal que afecta l'activitat del còrtex cerebral, la qual cosa accentua la deterioració cognitiva. Fins ara, s'havia demostrat aquest desequilibri en estudis amb animals i amb mostres cerebrals d'humans post mortem, però faltaven evidències d'això en persones humanes vives amb la malaltia. La principal dificultat per a aconseguir-ho és que l'activitat d'excitació i inhibició neuronal no es pot mesurar directament amb tècniques de neuroimatge. Això no obstant, les tècniques de modelatge de tot el cervell utilitzades en aquesta recerca sí que han aconseguit mesurar l'impacte de les dues proteïnes sobre el desequilibri de l'excitació/inhibició neuronal, a partir d'eines de simulació matemàtica i computacional.

Aquest estudi ha utilitzat dades empíriques obtingudes de la base de dades de Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, que parteix d'un estudi longitudinal realitzat en diferents llocs del món dissenyat per a desenvolupar biomarcadors de la malaltia d'Alzheimer. Les dades corresponen a persones amb la malaltia d'entre 55 i 90 anys d'edat.

Article de referència: Patow, G., Stefanovski, L., Ritter, P. et al. Whole-brain modeling of the differential influences of amyloid-beta and tau in Alzheimer’s disease. Alz Res Therapy 15, 210 (2023). https://doi.org/10.1186/s13195-023-01349-9