Tesi doctoral de Cristina Martínez Merchan: "Posible rol de la neuregulinas en la fisiología del tejido adiposo en asociación con obesidad y diabetes mellitus tipo 2". Direcció: Dr. Jose Manuel Fernández-Real Lemos. Departament de Ciències Mèdiques
Diferents estudis vinculen les alteracions metabòliques de l'obesitat amb desequilibris en els nivells de neuregulina 4. En aquest estudi hipotetitzem que la senyalització de les isoformes de neuregulina (NRG) produïda a través de receptors ERBB en teixit adipós humà, podria impactar en la seva fisiologia i en sensibilitat a la insulina en pacients obesos. Per provar aquesta hipòtesi, hem plantejat investigar la possible relació entre les neuregulines i els receptors ERBB en teixit adipós i la NRG4 circulant amb l'obesitat i la sensibilitat a la insulina en humans. Els resultats obtinguts van indicar que NRG4 estava significativament elevada en teixit adipós visceral (VAT) comparat amb subcutani (SAT), es va correlacionar positivament amb l'IMC i marcadors termogènics i negativament amb gens adipogènics i inflamatoris. A SAT, NRG4 es va correlacionar negativament amb resistència a la insulina i positivament amb l'expressió gènica d'UCP1, UCP3 i TMEM26 que són marcadors de “browning” del teixit adipós blanc. Els nivells de NRG4 sèrica es correlacionaven positivament amb resistència a la insulina i marcadors inflamatoris. Experiments in vitro a HepG2 van demostrar que l'administració de NRG1 i NRG4 humana recombinant redueix la respiració mitocondrial i l'expressió de gens relacionats amb la gluconeogènesi i la biogènesi mitocondrial. Quan analitzem l'associació entre altres neuregulines i els receptors ERBB, observem un increment significatiu en l'expressió d'ERBB2 i ERBB4 en obesitat i una associació d'EGFR i NRG2 amb gens adipogènics independentment de l'obesitat. De fet, el silenciament d'EGFR en adipòcits humans impacta negativament en l'adipogènesi, mentre que la sobreexpressió de NRG2 incrementa l'expressió d'alguns gens adipogènics.
En conjunt, les troballes obtingudes van indicar que en humans, NRG4 podria ser un marcador
d'adipòcits beige en teixit adipós, mentre que els nivells circulants s'associarien a resistència a la insulina possiblement a través del deteriorament de la funció mitocondrial. En aquest estudi també observem la importància d'EGFR i ERBB2 en la fisiologia del teixit adipós humà, confirmant el paper adipogènic d'EGFR i suggerint la NRG2 com un possible lligant EGFR endogen amb un paper hipotètic en l'adipogènesi humana. Les dades actuals suggereixen que la inducció d'EGFR al teixit adipós humà podria millorar la disfunció del teixit adipós associada a l'obesitat, mentre que la inhibició d'ERBB2 podria exercir efectes contra l'obesitat.
Lectura de la tesi: 28/06/2023, Sala de Graus de la Facultat de Medicina
Notícies relacionades