Estratègies computacionals per entendre la base molecular dels processos bioquímics i biocatalítics

Els enzims són molècules que tenen un paper crucial en molts processos biològics i químics. Per entendre com funcionen i com es poden dissenyar enzims amb funcions específiques, és important estudiar-ne l'estructura molecular i la seva dinàmica. Tanmateix, pot ser difícil captar la naturalesa transitòria dels processos enzimàtics, de manera que combinar tècniques experimentals amb mètodes computacionals pot proporcionar una visió atomística més detallada que permeti explicar les bases moleculars d'aquests processos biològics.

Aquesta tesi es centra a utilitzar tècniques computacionals, com ara simulacions de dinàmica molecular i mecànica quàntica, per explorar les bases moleculars de processos bioquímics i biocatalítics. L'objectiu és comprendre'n propietats enzimàtiques com l'al·losteria, l'especificitat envers cofactors, l'activitat catalítica, i finalment, utilitzar aquest coneixement per a dissenyar noves variants enzimàtiques.

La tesi està dividida en tres capítols de resultats. El primer capítol (Capítol 4), es centra en la comprensió de les bases moleculars de la regulació al·lostèrica en l'enzim Imidazol Glicerol Fosfat Sintasa (IGPS). El fet de poder caracteritzar els detalls moleculars de l'activació al·lostèrica de l'enzim IGPS al complex ternari, va permetre identificar els estats ocults rellevants per a l'activitat catalítica d'aquest enzim. En el següent capítol de resultats (Capítol 5), es dissenya un protocol computacional per elucidar el mecanisme molecular de la inserció enantioselectiva de N-H en variants de l'enzim P411. Explorant les bases moleculars d'aquesta transformació enzimàtica i dilucidant el paper de les mutacions clau, ha estat possible generar una plataforma biocatalítica enantiodivergent per a la formació d'enllaços C-N. Al darrer capítol de resultats (Capítol 6), es pretén racionalitzar les bases moleculars de l'especificitat envers cofactors en noves variants de format deshidrogenasa (FDH). Mitjançant l'estudi de l'eficiència cinètica i l'especificitat envers el cofactor no-natural NADP+, i l'afinitat envers el substrat (format), s'ha pogut entendre com dissenyar enzims amb preferències específiques envers el cofactor.

En conjunt, aquesta tesi demostra la importància d'entendre la funció enzimàtica en l'àmbit molecular per tal de dissenyar variants enzimàtiques amb funcions específiques. L'ús de tècniques computacionals permet una comprensió més detallada dels mecanismes enzimàtics i proporciona una valuosa eina per dissenyar nous enzims.

Lectura de la tesi: 02/06/23, Aula Magna de la Facultat de Ciències (informació extreta de l’Agenda activitats de la web Escola de Doctorat)