Estudis computacionals de reaccions d'obertura d'anells catalitzades per epòxid hidrolasa

Els compostos quirals amb un grup amino i alcohol en posició contigua es troben àmpliament presents en diferents compostos biològicament actius. S'han desenvolupat moltes vies sintètiques i enzimàtiques per produir aminoalcohols òpticament actius a partir de diols, cetones i èsters. Els diols enantiopurs, així com també els corresponents substrats epòxids, han demostrat ser intermedis molt versàtils en el camp de la síntesi orgànica, com ara en l'àmbit farmacèutic. En particular, aquestes molècules han rebut atenció a causa del seu paper com a precursors quirals rellevants per accedir a productes farmacèutics, com ara els beta-bloquejant. Exemples coneguts inclouen medicaments basats en l'alprenolol i el propranolol. Aquests compostos d'alt interès s'han preparat tradicionalment mitjançant catalitzadors químics a partir de substrats com alquens i epòxids. Així i tot, les epòxid hidrolases (EHs) ofereixen una ruta alternativa per a la producció d'aquests intermediaris a partir de mescles racèmiques d'epòxids, les quals són productes de partida més econòmics i de fàcil accés. En poques paraules, aquesta ruta és possible pel fet que algunes EH tenen la capacitat de distingir entre diferents enantiòmers d'un mateix substrat, mentre que moltes altres també poden atacar preferentment un sol àtom de carboni de l'anell de l'epòxid. En la present tesi, l'enzim, hidrolasa d'epòxid que va captar la nostra atenció va ser la que prové del Bacillus megaterium (BmEH), principalment per la seva habilitat d'acceptar substrats més voluminosos com l'èter de naftil glicidil (NGE), i també per mostrar una selectivitat R envers èters aril glicidil, la qual és oposada respecte a la selectivitat observada en moltes altres EH similars. D'acord amb aquesta informació, aquesta tesi presenta estudis del mecanisme de reacció de BmEH, així com l'estudi de la dinàmica conformacional de l'enzim, amb l'objectiu final d'entendre i elucidar els orígens i principals factors que modulen la seva acció enzimàtica.