Tesi doctoral de Johana Alejandra Diaz Santar: "Caracterización de Polimorfismos Genéticos". Direcció: Dr. David Gallardo Giralt. Departament de Ciències Mèdiques
La leucèmia mieloide aguda (LMA), és la leucèmia aguda més comuna en adults, els factors pronòstics de resposta al tractament en els pacients amb LMA són diversos, sent el més important, la presència d'alteracions citogenètiques i moleculars al diagnòstic, que estratifiquen els pacients en 3 grups pronòstics: favorable, intermig i desfavorable, fet que permet individualitzar la teràpia.
El tractament quimioteràpic intensiu de la LMA està basat en la citarabina, amb la qual s'obtenen altes taxes de RC, però destaca una elevada morbimortalitat per la toxicitat i taxes elevades de recaigudes. Aquestes diferències són més destacables al grup LMA de risc intermig (LMA-RI), atès l'heterogeneïtat d'aquest grup.
Aquestes variacions en la resposta probablement no es deuen només a les alteracions citogenètiques i moleculars; ja que les variacions genètiques dels gens implicats en el metabolisme de la citarabina, podrien influir en les diferents respostes i toxicitats.
Dels polimorfismes genètics implicats a la via metabòlica, els més descrits i estudiats son la Citidina deaminasa (CDA) i la 5' nucleotidases II (NT5C2), més recentment, s'ha suggerit que la glucuronidació pot estar involucrada en el mecanisme d'eliminació de Ara-C en pacients amb LMA, específicament per la subfamília d'enzims UGT1A (UDP-glucuronosil transferases).
Aquest estudi realitzat en una cohort de 477 pacients adults diagnosticats de LMA-RI de novo i tractats de forma homogènia amb els protocols del grup Cooperatiu CETLAM, descriu la distribució i l'associació amb la resposta i toxicitat a la quimioteràpia dels polimorfismes genètics NT5C2 rs108838, CDA rs532545, CDA rs2072671 i UGT1A1 rs8175347, implicats amb el metabolisme de la citarabina.
Com a resultats trobem que el genotip a l'SNP NT5C2 rs10883841, es va associar a un increment de toxicitat, influint en la supervivència global, supervivència lliure de malaltia i incidència de recaiguda. Així mateix, el genotip als SNPs CDA rs532545 i CDA rs2072671 es va associar a la taxa de remissió complerta, però sense impacte en la supervivència global o supervivència lliure de malaltia. En quant als pacients homozigots per a la variant UGT1A1*28, es va observar més durada de la neutropènia durant la quimioteràpia d'inducció i més incidència de mortalitat relacionada amb toxicitat durant la quimioteràpia de consolidació. Destacant pitjor supervivència global i la supervivència lliure de
malaltia de les dones amb el genotip UGT1A1 rs8175347 TA7/TA7 (UGT1A1*28).
En conclusió, el nostre estudi mostra l'associació dels genotips de NT5C2, CDA, i UGT1A1 amb la resposta i toxicitat a la quimioteràpia en pacients amb leucèmia mieloide aguda de risc intermig, cal més estudis que validin aquests resultats en una cohort amb un nombre de pacients més ampli atesa l'heterogeneïtat d'aquest grup.