Anar al contingut (clic a Intro)
UdG Home UdG Home
Tancar
Menú

Inhibició de sialiltransferases en càncer de pàncrees:efectes en la via EGFR i en el fenotip tumoral

Tesi doctoral de Laura Miró Domènech: "Inhibition of sialyltransferases in pancreatic cancer: effects on the EGFR pathway and on the tumour phenotype". Direcció: Dra. Rosa Peracaula Miró i Dra. Anna Massaguer Vall-llovera. Departament de Biologia.

L'adenocarcinoma ductal pancreàtic (PDA), el tumor pancreàtic més freqüent, és un dels tumors amb pitjor pronòstic ja que es diagnostica tard, és molt agressiu i sovint presenta resistència a les teràpies existents. En el PDA, així com en diversos tipus de tumors, és freqüent trobar alteracions en la glicosilació de proteïnes i lípids de les cèl·lules, que s’associen amb la progressió del càncer i la formació de metàstasi, i també amb la modulació del component immunitari tumoral.

En estudis previs del grup es va demostrar que dues α2,3-sialiltransferases (ST) (ST3GAL3 i ST3GAL4), enzims que transfereixen àcid siàlic (SA) i que estan implicats en la biosíntesi d’antígens sLe, promouen la migració i invasió de les línies cel·lulars de PDA. A més, també es va demostrar que les ST transfereixen SA a molècules d’adhesió cel·lular implicades en la progressió del tumor.

El receptor del factor de creixement epidèrmic (EGFR) contribueix en diversos processos que afavoreixen l’aparició i la progressió de diversos tumors, inclòs el PDA, i pot ser sialilat per les ST. En aquesta tesi s’ha estudiat la glicosilació de l’EGFR en dues línies cel·lulars de PDA en les que prèviament s’havien inhibit ST3GAL3 i ST3GAL4, i s’ha vist que els nivells d’expressió de sLex en l’EGFR tendeixen a disminuir. Aquesta disminució porta a una major activació de l’EGFR, un augment en la seva dimerització i la seva capacitat per activar les vies de senyalització consegüents. A més, s’ha detectat que, en una de les dues línies cel·lulars, la disminució de la sialilació es tradueix en un augment de la proliferació cel·lular induïda per l’EGF, mentre que aquests canvis no tenen efecte en la sensibilitat de les cèl·lules a fàrmacs anti-tumorals dirigits a l’EGFR, com l’Erlotinib.

En la segona part d’aquest treball s’ha avaluat l’efecte de l’inhibidor de sialyltransferases Ac53Fax-Neu5Ac sobre el fenotip tumoral en línies cel·lulars de PDA i en tumors generats en ratolins. El tractament amb l’inhibidor ha causat una reducció significativa dels nivells d’expressió d’àcid siàlic de les línies cel·lulars de PDA humanes i murines, ha disminuït la seva capacitat migratòria i invasiva, així com la seva capacitat d’adhesió a la E-selectina, reduint així el seu fenotip maligne. A més, el tractament dels tumors generats en ratolins ha provocat una reducció del volum del tumor, una reducció dels nivells de SA i una alteració del component cel·lular immune del tumor, incrementant el nombre de cèl·lules T CD8+ i les cèl·lules natural killer. En general, aquests resultats indiquen que el tractament amb l’Ac53Fax-Neu5Ac podria constituir una estratègia eficaç per reduir els nivells d’expressió de SA als tumors de PDA i estudiar la seva aplicació terapèutica.

En conclusió, els nostres resultats demostren que la reducció de l’expressió de SA en les cèl·lules de PDA modula l’activitat de l’EGFR, un receptor important pel progrés dels tumors, i que la reducció de SA cel·lular pel tractament amb l’inhibidor disminueix el comportament maligne de les cèl·lules de PDA i dels tumors generats en ratolins.

Notícies relacionades

Escull quins tipus de galetes acceptes que el web de la Universitat de Girona pugui guardar en el teu navegador.

Les imprescindibles per facilitar la vostra connexió. No hi ha opció d'inhabilitar-les, atès que són les necessàries pel funcionament del lloc web.

Permeten recordar les vostres opcions (per exemple llengua o regió des de la qual accediu), per tal de proporcionar-vos serveis avançats.

Proporcionen informació estadística i permeten millorar els serveis. Utilitzem cookies de Google Analytics que podeu desactivar instal·lant-vos aquest plugin.

Per a oferir continguts publicitaris relacionats amb els interessos de l'usuari, bé directament, bé per mitjà de tercers (“adservers”). Cal activar-les si vols veure els vídeos de Youtube incrustats en el web de la Universitat de Girona.